اكتشف الباحثون في مختبر جاكسون أن عوامل وراثية معينة قد تزيد من تعرض الأفراد للإصابة بالسكري، من خلال تعديل كيفية استجابة خلايا البنكرياس للضغوط الجزيئية.
حدود تحمل الخلايا للضغوط
تمتلك خلايا البنكرياس، مثل البشر، حدودا في كيفية تحمل الضغوط قبل أن تبدأ بالتفكك. تساهم بعض الضغوط، مثل الالتهابات وارتفاع مستوى السكر في الدم، في تطور السكري من النوع الثاني من خلال إرهاق هذه الخلايا.
العلاقة بين التغيرات الجينية والسكري
وجد الباحثون في مختبر جاكسون أن التغيرات في تسلسل الحمض النووي ، المعروفة بأنها تزيد من خطر الإصابة بالسكري، ترتبط بكيفية تعامل خلايا البنكرياس مع نوعين مختلفين من الضغوط الجزيئية. لدى الأشخاص الذين يحملون هذه التغيرات الجينية، قد تكون خلايا البنكرياس المنتجة للأنسولين أكثر عرضة للفشل أو الموت عند تعرضها للضغط والالتهابات.
قال الدكتور مايكل ل. ستزيل، أستاذ مشارك في مختبر جاكسون ومؤلف مشارك للدراسة الجديدة: "هدفنا في النهاية هو تطوير طرق جديدة للوقاية من السكري من النوع الثاني وعلاجه من خلال استهداف الجينات والمسارات المتضررة لدى الأشخاص الأكثر عرضة للإصابة بالمرض".
ضغوط الخلايا
عندما تواجه الخلايا الحية تحديات مثل التلف أو الالتهاب أو تغيرات التغذية، تقوم بتفعيل استجابات وقائية لمحاولة التكيف مع الضغط والتغلب عليه. ولكن على مر الزمن، يمكن أن تؤدي الضغوط المستمرة إلى إرهاق الخلايا، مما يؤدي إلى تباطؤها أو موتها.
أنواع الضغوط الجزيئية
تشير الأبحاث السابقة إلى أن نوعين من ضغوط الخلايا لها علاقة بتطور السكري من النوع الثاني:
1. ضغط الشبكة الإندوبلازمية (ER): يحدث عندما تتعرض الخلايا لطلب مرتفع لإنتاج البروتينات، مثل الأنسولين، لتنظيم مستويات السكر في الدم.
2. ضغط السيتوكين: يحدث عندما ترسل الجهاز المناعي إشارات التهابية مفرطة، كما يمكن أن يحدث في حالات السمنة والأمراض الأيضية.
دراسة استجابة الخلايا للضغوط
رغب ستزيل وزملاؤه في معرفة الجينات والبروتينات التي تستخدمها خلايا الجزيرة للاستجابة لكل من ضغوط الشبكة الإندوبلازمية وضغط السيتوكين.
تعرضت خلايا الجزيرة البشرية السليمة لمركبات كيميائية معروفة بأنها تسبب ضغط الشبكة الإندوبلازمية أو ضغط السيتوكين. ثم تتبع الباحثون التغيرات في مستويات جزيئات RNA داخل الخلايا وكذلك مدى تماسك أو تفكك أجزاء مختلفة من الحمض النووي بداخلها.
وجد الباحثون، بالتعاون مع البروفسور دوغيو أوجار، أن أكثر من 5000 جين، أو ما يقرب من ثلث جميع الجينات المعبر عنها في خلايا الجزيرة السليمة، تغير تعبيرها استجابةً لضغوط الشبكة الإندوبلازمية أو ضغط السيتوكين. وكان العديد منها معنيًا بإنتاج البروتينات، وهو أمر بالغ الأهمية لدور خلايا الجزيرة في إنتاج الأنسولين.
التأثير الجيني على استجابة الخلايا للضغوط
أشار ستزيل إلى أن حوالي واحد من كل ثمانية مناطق تنظيمية من الحمض النووي المستخدمة عادةً في خلايا الجزيرة قد تأثرت بالضغط. من المهم أن 86 من هذه المناطق التنظيمية كانت قد وُجدت سابقًا أنها تحتوي على متغيرات جينية لدى الأشخاص الأكثر عرضة للإصابة بالسكري من النوع الثاني.
قال ستزيل: "ما يوحي به هذا هو أن الأشخاص الذين يحملون هذه المتغيرات الجينية قد تكون لديهم خلايا جزيرة تستجيب بشكل أسوأ للضغط مقارنةً بالآخرين".
استهداف الجينات لعلاج السكري
ركز الباحثون على أحد الجينات التي تم تعديلها بفعل ضغط الشبكة الإندوبلازمية، وهو جين MAP3K5، والذي أظهر أنه يؤثر على موت خلايا الجزيرة البيتا في الفئران الحاملة لطفرات مسببّة للسكري في جين الأنسولين.
أظهرت الدراسات المبكرة على سيلونسترب، وهو دواء يستهدف MAP3K5، أنه يمكن أن يقلل من خطر مضاعفات السكري الشديدة. تشير النتائج الجديدة إلى دور محتمل آخر لهذا الدواء، وهو في الوقاية من السكري لدى الأشخاص الأكثر عرضة للإصابة بالمرض، مما يساعد خلايا الجزيرة على البقاء نشطة وحية في مواجهة الضغوط الخلوية.
قال ستزيل: "إنه مثير للغاية أن هذا العلاج قيد التجارب السريرية بالفعل، ولكن لا يزال هناك الكثير من العمل المطلوب لفهم ما إذا كان بإمكان الدواء أن يُستخدم في الوقاية الأولية".